a1.gif (1118 bytes)
a.gif (150 bytes) 1.gif (544 bytes)
  2.gif (445 bytes)
  3.gif (438 bytes)
  4.gif (570 bytes)
  5.gif (769 bytes)
  6.gif (515 bytes)
  7.gif (501 bytes)
  8.gif (450 bytes)

4.3. Экспериментально апробированные средства модификации ранних и отдаленных радиобиологических эффектов
4.3.1. Антирадикальные и антиоксидантные средства
Проблема профилактики (защиты) и лечения острых лучевых поражений для радиобиологии не нова, она бурно развивалась в первые десятилетия после применения американцами ядерного оружия в Хиросиме и Нагасаки в 1945 г. Были открыты и изучены основные классы радиопротекторов, разработаны схемы комплексной терапии острой лучевой болезни. Причем возможности прогресса в этих областях оказались в большой степени исчерпанными к началу 80-х годов, о чем свидетельствовало резкое сокращение числа исследований.
Новизна ситуации, сложившейся после Чернобыльской катастрофы, связана с необходимостью поиска средств защиты (профилактики) и лечения от нелетальных лучевых повреждений, ранних и отдаленных, возникающих при длительном низкоинтенсивном облучении. Для этих условий богатый опыт, накопленный радиобиологией, и препараты, эффективные при остром летальном облучении, оказались практически непригодными. Поиск и изучение средств защиты и терапии, эффективных для этих условий, пришлось начинать по сути заново, с использованием принципиально иных экспериментальных моделей и показателей эффективности.
Было установлено, что при значительном снижении доз и мощностей доз радиации типичные для острого летального облучения клинические синдромы (костномозговой, кишечный) либо совсем отсутствуют, либо приобретают атипичную затяжную форму. Важную роль приобретают явления радиационного иммунодефицита, геморрагический синдром, вегетососудистая дистония, нарушения нейроэндокринной регуляции. На клеточном уровне на первый план выдвигаются нарушения структуры и функции биомембран, обусловленных активацией ПОЛ.
С учетом этих особенностей клиники постчернобыльских поражений серьезную перспективу в качестве средств профилактики и ранней патогенетической терапии имеют препараты антирадикальной и антиоксидантной активности, адаптогены и иммуностимуляторы (модуляторы), особенно если это нетоксичные вещества природного происхождения и если все эти эффекты соединяются в одном препарате.
1. Растительные фенольные соединения со-,n- и рядовым расположением гидроксильных групп в бензольном кольце - флавоноиды (рутин, кверцетин, катехины, антоцианы), фенольные кислоты (галловая, эллаговая, оксикоричные), производные пирокатехина, пиррогалола, гидрохинона - отличаются низкой токсичностью, хорошо растворимы в воде (кроме рутина, кверцетина), обладают АО-антирадикальной, капилляроукрепляющей ("Р-витаминной") активностью, образуют комплексы с тяжелыми металлами, обладают также иммуномодуляторным, гепатозащитным, антитоксическим действием. Эти препараты успешно устраняют или смягчают проявления геморрагического синдрома, явления иммунодефицита, нарушения эндокринной регуляции (смягчают проявления лучевого гиперкортицизма, активизируют функцию тимуса). В основе большинства этих эффектов лежит ограничение лучевой активации ПОЛ клеточных мембран. Фенольные соединения - физиологические синергисты аскорбиновой кислоты в антиоксидантном, сосудоукрепляющем, противолучевом эффектах, и их предпочтительнее использовать в составе комплексных препаратов типа аскорутина, галаскорбина. Наиболее эффективен препарат в составе комплекса катехинов и аскорбата. Еще более перспективно использование АО-комплексов, включающих, кроме указанных препаратов, еще и токоферол, каротиноиды. Природные аналоги таких комплексов - масло облепихи, шиповника, препараты солодки. Препараты в таких комплексах могут применяться длительно как внутрь, так и местно в виде мазей при локальных повреждениях кожи и слизистых оболочек, например, при осложнениях лучевой терапии злокачественных новообразований.
Антиоксиданты и их комплексы наиболее эффективны при непродолжительных курсах применения в дозах, близких к физиологическим. В повышенных дозах они легко окисляются в жидкостях организма, выступая уже как факторы прооксидантного действия. А при длительном поступлении в организм они могут в определенной мере ингибировать продукцию собственных эндогенных АО, так что совокупный эффект может оказаться отрицательным, прооксидантным. В комплексах АО взаимно стабилизируют друг друга, и опасность прооксидантного действия снижается. Необходимо избегать длительного введения АО в дозах, многократно превышающих физиологическую потребность в них.
Преимуществом природных АО является возможность приема их через рот, в том числе в виде пищевых добавок, лечебных пищевых продуктов. Доказана перспективность применения в качестве АО пищевых добавок продуктов переработки винограда, чая, кофе, какао, фруктов и овощей. Получены эффективные противолучевые добавки из виноградных выжимок, оболочки какао-бобов, из грубого чайного листа[15]. Комплексы природных АО успешно используются в лечении местных лучевых повреждений кожи и слизистых оболочек при воздействии бета-радиоактивной пыли, при лучевой терапии опухолей (масло облепихи, шиповника, препараты фенолов, прополиса, АО-композиции [14,15].
Полифенолы (меланины, таннины, гуминовые кислоты) обладают эффективностью более простых фенольных соединений, но, в отличие от последних/плохо растворимы в воде, а при парентеральном введении токсически действуют на печень, вплоть до канцерогенного эффекта. Поэтому их следует применять главным образом местно. Но полученные на их основе растворимые препараты: - соли гуминовых кислот, продукты гидролиза меланина, гидрофильные фенолы прополиса.- могут успешно вводиться и внутрь.
2. Альфа-токоферол - жирорастворимый АО, стабилизатор липидного бислоя мембран, инактиватор окислительных радикалов О2., ОН-максимально эффективен после встраивания в структуру биомембран, на что требуется не менее 18 ч от момента его введения. Подобно витамину А токоферол транспортируется специализированными белками и частично депонируется в печени. Но при избыточном поступлении может вести себя как прооксидант. Применение токоферола максимально эффективно в комплексе с другими АО - ретинолом, каротином, аскорбиновой кислотой - и в составе природных комплексов.
3. Синтетические АО. Такие пищевые АО, как ионол (дибунол, бутилгидрокситолуол),пропилгаллат, бутилгидроксианизол, а в дальнейшем производные 3-оксипиридина, стали применяться как противолучевые средства. Недостаток ионола - слабая растворимость в воде. Ныне синтезированы и успешно используются АО - производные 3-оксипиридина (эмоксипин), которые водорастворимы. Синтетические АО при длительном введении могут ингибировать синтез эндогенных АО, что в итоге может снижать суммарную АО-активность тканей. Поэтому ионол и другие синтетические АО могут применяться в качестве противолучевого средства местно либо короткими курсами при остром облучении. Длительно он может вводиться в минимальных дозах (3-5 мг/кг) и в составе композиций с природными АО.
4.3.2. Адаптогены
В механизме биологического действия ионизирующей радиации, особенно низкоинтенсивной, неспецифический (стрессорный) компонент играет весьма существенную роль. Применение адаптогенов в качестве противолучевых средств обоснованно и подтверждено экспериментально. В силу участия продуктов ПОЛ в механизме стресса [13,14] противолучевой эффект адаптогенов одновременно является и антистрессорным.
1. Аралиевые (женьшень, элеутерококк, заманиха), китайский лимонник. Эти адаптогены - признанные стимуляторы физической и умственной работоспособности, общей резистентности, в частности, в поле постоянного низкоинтенсивного лучевого воздействия. Обладают как радиозащитным, так и ранним лечебным действием [15]. В механизме действия женьшеня и элеутерококка следует выделить наряду с антиоксидантным также антиглюкокортикоидный эффект - способность уменьшать лучевую реакцию гиперкортицизма и, тем самым, ослаблять вызываемое радиацией опосредованное угнетение пострадиационного восстановления в органах кроветворения и иммуногенеза, стимулировать функцию тимуса и других эндокринных желез. Антирадиационная эффективность женьшеня и других адаптогенов показана не только экспериментально; имеются и клинические наблюдения за рабочими урановых рудников, радиологами (Китай, Северная Корея).
2. Препараты из морепродуктов. МИГИ-К - препарат из мидий, экстракт, содержащий растворимые белки, углеводы, набор АО-витаминов и микроэлементов. Нетоксичен, имеет высокую пищевую ценность. Обладает выраженной противолучевой эффективностью при введении как до, так и в процессе длительного низкоинтенсивного лучевого воздействия. В эксперименте и в условиях применения в 30-километровой зоне (участники ликвидации Чернобыльской катастрофы) проявил себя как эффективное противолучевое средство [87]. Из мидий получены и другие эффективные препараты (белково-углеводный концентрат БУК-М), используемые как противорадиационные пищевые добавки [15]. Сходной АО и противолучевой активностью обладают несколько биологически активных соединений (этинохром) и препаратов, выделенных из морских ежей, моллюсков, водорослей [15]. Альгинаты наряду со связыванием и выделением радионуклидов оказывают и умеренно выраженное адаптогенное действие.
3. Высокогорье, нормобарическая прерывистая гипоксия. Пребывание в условиях высокогорья и среднегорья (1000 - 3000 Рј РЅ.у.м.) вызывает в организме реакцию по типу мягкого стресса, активизируя эндогенные (в том числе и АО) механизмы защиты. Период острой адаптации (1-3 сут) сопровождается кратковременным снижением общей и противолучевой устойчивости организма. По мере формирования долговременной адаптации к условиям высокогорья неспецифическая резистентность и противолучевая устойчивость закономерно возрастают, достигая максимума на 30 - 60-Рµ сутки. Эффекты длительного нелетального облучения устраняются практически полностью за счет стимуляции кроветворения, АО систем защиты, иммунореактивности. Наряду с экспериментальными данными, имеется положительный клинический опыт долечивания участников ликвидации Чернобыльской катастрофы, онкологических больных после лучевой терапии, а также вторичных анемий и иммунодефицитов, хронических бронхитов и аллергических состояний.
Среди лечебно-оздоровительных факторов высокогорья наиболее важны гипоксия, инсоляция с высоким УФ-компонентом, чистота и низкая бактериальная загрязненность воздуха с высоким содержанием легких отрицательных аэроионов, свежеталая и ледниковая вода. В Киеве созданы установки горного климата, моделирующие в условиях равнины этот комплекс факторов и также используемые для оздоровления участников ликвидации Чернобыльской катастрофы.
Барокамерная и нормобарическая прерывистая гипоксия также моделируют лечебный эффект важнейшего фактора высокогорья. Дыхание гипоксическими газовыми смесями с содержанием 8 - 10 % кислорода (ГТС-8, ГГС-10) оказывает выраженное противолучевое действие в эксперименте, успешно используется в онкологической клинике для снятия лучевых реакций и осложнений, находит применение в лечении неврологических, кардиологических, респираторных, иммунологических последствий длительного облучения.
4. Ультрафиолетовое (УФ)-облучение. Использование УФ-излучения как средства повышения общей неспецифической резистентности (адаптогена) опирается на весьма многочисленные экспериментальные и клинические данные, воспроизводит эффект еще одного оздоровительного фактора высокогорья. УФ(световое)-голодание в условиях Крайнего Севера, у шахтеров и т.п. приводит к прогрессирующему снижению устойчивости организма к вредным факторам, росту заболеваемости. В основе общестимулирующего эффекта УФ-облучения лежит мобилизация эндогенных механизмов защиты и резистентности, сшмуляция кроветворения, иммунореакгивности, работоспособности и тл. Однако такое действие наблюдается под влиянием низких (субэритемных или пороговых эритемных) доз УФ-радиации, тогда как более высокие дозы оказывают обратное действие. Курс субэритемных УФ-облучений областей А и В (290 - 400 нм) стимулирует выведение организма тяжелых металлов, химических вредностей и радионуклидов. Локальное УФ-облучение интактного участка кожи по схеме (10 сеансов, 10 - 16 биодоз суммарно) существенно ослабляет эффект общего и местного ионизирующего облучения, ускоряет заживление лучевых язв у онкологических больных после лучевой терапии.
В последние годы широко применяется УФ- (а также лазерное) облучение аутокрови (АУФОК). Образующиеся при этом в облученной крови активные формы кислорода при возврате в циркуляцию стимулируют физиологические АО-системы организма, кроветворение, клеточные и гуморальные факторы иммунитета, ускоряют реабилитацию больных после лучевой и цитостатической терапии, что особенно важно для больных, подвергшихся ранее длительному низкоинтенсивному облучению. Красное излучение гелий-неоновых и аргоновых лазеров успешно используется для лечения ран, трофических язв, ожогов, операционных травм.
4.3.3. Лазерное излучение как средство иммунокоррекции радиационных поражений организма
Как известно, под влиянием проникающей радиации снижается защитная реактивность организма, подавляется система иммунитета вообще и противоопухолевого, в частности развивается депрессия кроветворения. Поэтому среди путей повышения эффективности реабилитационной терапии лиц с радиационными поражениями важное место занимает поиск подходов, приводящих к иммуномодуляционным сдвигам и стимулирующих гемопоэз. Одним из применяемых в последние годы средств модификации ранних и отдаленных последствий влияния на организм проникающей радиации является низкоэнергетическое (неповреждающее) излучение гелий-неонового (Не-Ne) лазера красной области спектра (
l-0,63 мкм). Данные о радиопротекторной активности красного лазерного света (КЛС) были получены в опытах in vitro, а также in vivo при воздействии на экспериментальных животных. Радиозащитное действие КЛС было отмечено на бактериях E.coli, на клетках культуры ткани китайского хомячка, кожно-мышечной ткани эмбриона человека, в культуре нормальных и трансформированных фибробластов, клетках опухолевой ткани HeLa, на регенерирующей скелетной мышце. КЛС стимулировал пострадиационные регенераторные процессы в организме животных, оказывал радиопротекторное действие на кроветворные и эпителиальные ткани облученных крыс, тормозил развитие дистрофических процессов селезенки мышей и локально облученной печени крыс, увеличивал выживаемость облученных животных. Предприняты попытки использования радиозащитного действия He-Ne лазера в клинической онкологии, в частности для профилактики острых лучевых реакций кожи при нейтронной терапии опухолей головы и шеи, в лечении послеоперационных гнойных осложнений у онкологических больных, получавших лучевую терапию.
Наряду с поверхностным (местным) действием недавно был предложен новый метод лазерной биостимуляции организма - внутривенное лазерное облучение крови (БЛОК). Суть метода заключается в прямом действии излучения He-Ne лазера на циркулирующую кровь. Излучение направляется в кровеносный сосуд по тонкому световоду (d= 0,2 - 0,4 РјРј), один конец которого присоединен к лазеру, а другой с помощью инъекционной иглы введен в сосуд. Было изучено иммуномодулирующее действие БЛОК на такой показатель состояния неспецифического иммунитета, как фагоцитарная активность (ФА) макрофагов у мышей, которые подвергались действию гамма-излучения (0,5 Гр). На 5-е сутки после облучения ФА мышей в контрольной группе (только гамма-излучение) возрастала на 20 - 30 %, а в группе животных, подвергнутых сочетанному действию (0,5 Гр+ВЛОК) - на 50 %. На 14-е сутки после облучения в контрольной группе было отмечено значительное (до 70 % по отношению к исходному уровню) снижение ФА, тогда как при сочетанием воздействии уровень ФА был на 10 % выше исходного. Получены данные, свидетельствующие об иммунокорригирующем эффекте БЛОК и при длительном воздействии на организм малых доз ионизирующей радиации. Опыты были выполнены на мышах, половина из которых в течение 1 мес содержалась в виварии Чернобыля. У контрольных животных, находившихся в виварии Киева, БЛОК вызывал незначительную (до 7 %) стимуляцию естественной киллерной активности. В опытной же группе БЛОК приводил к значительному (троекратному угнетению изначально повышенной цитотоксической активности. Сходным образом изменялась под влиянием БЛОК и фагоцитарная активность макрофагов. Принимая во внимание данные о стимулирующем действии излучения He-Ne лазера на иммунокомпетентные клетки in vitro, изучался иммунный ответ организма при адаптивном переносе лазер-активированных лимфоидных клеток. Было показано, что при переносе подвергнутых лазерному воздействию in vitro спленоцитов от ин-тактных мышей-доноров, летально облученным (8 Гр) реципиентам с одновременной иммунизацией последних эритроцитами барана, количество антителообразующих клеток к эритроцитам в селезенке реципиентов почти вдвое превышало контрольный уровень (при переносе интактных клеток).
Важными представляются данные об улучшении некоторых показателей гемопоэза при лазерном облучении крови in vitro (БЛОК). Так, при исследовании колониеобразующей способности клеток костного мозга методом экзогенного колониеобразования установлено, что проведение БЛОК у мышей, подвергнутых летальному облучению (8 Гр), приводило к статистически значимому повышению количества колоний в селезенке животных.
На основании совокупности экспериментальных данных об иммуностимулирующем эффекте лазерного света, его способности активировать процессы кроветворения, а также об определенном противоопухолевом действии были предприняты первые попытки применения БЛОК с целью профилактики и лечения осложнений радиотерапии у больных раком шейки матки и молочной железы, у которых наблюдались депрессия кроветворения и угнетение системы иммунитета. После курса БЛОК улучшалось общее состояние этих больных, отмечалось повышение количества эритроцитов и лейкоцитов, на 30 % возрастала фагоцитарная активность лейкоцитов. Существенно увеличивалась пролиферативная активность Т-лимфоцитов, а также исходно весьма низкая активность натуральных киллеров. Наблюдалось изменение соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов со снижением доли хелперов-индукторов и одновременным ростом киллеров-супрессоров. БЛОК вызывало повышение на 30 - 40 % насыщения крови кислородом. Все эти изменения наблюдались у пациентов на фоне продолжающейся химиолучевой терапии и удерживались спустя 1-2 нед после завершения курса БЛОК. При этом отмечалось значительное снижение частоты постлучевых реакций: эпителиитов, ректитов, циститов и др. БЛОК было применено также при лечении хронического аутоиммунного тиреоидита у лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС и проживавших на территории, загрязненной радионуклидами. Через 3 мес после проведения ВЛОК-терапии у больных достаточно уменьшались объем щитовидной железы и концентрация антител к тиреоглобулину, снижался уровень тиреотропного гормона гипофиза, увеличивалось содержание общего тироксина, состав Т-лимфоцитов изменялся в пользу супрессоров. Излечение тиреоидита было зарегистрировано в 21,8 % случаев, а положительные изменения в структуре и функции щитовидной железы отмечены у 84,4 % больных.
Таким образом, как экспериментальный материал, так и первые клинические наблюдения свидетельствуют о том, что методы лазерной стимуляции организма способны найти свое место в комплексной реабилитационной терапии лиц, подвергшихся лучевому воздействию.

ДАЛЕЕ

up.gif (200 bytes) m.gif (2186 bytes)up.gif (200 bytes)