a1.gif (1118 bytes)
a.gif (150 bytes) 1.gif (544 bytes)
  2.gif (445 bytes)
  3.gif (438 bytes)
  4.gif (570 bytes)
  5.gif (769 bytes)
  6.gif (515 bytes)
  7.gif (501 bytes)
  8.gif (450 bytes)

4.2. Биологические эффекты у животных
4.2.1. Изменения биофизических и биохимических показателей жизненно важных систем организма
Воздействие на людей комплекса радиационных факторов, обусловленных Чернобыльской катастрофой, можно несколько условно разделить на три вида в зависимости от мощности дозы облучения и его продолжительности.
А. Острое лучевое поражение явилось следствием кратковременного (часы, сутки) эффекта комплекса радиационных воздействий большой мощности, создававшего дозу тотального, более или менее равномерного, облучения - 1 - 1,2 Гр и выше (острая лучевая болезнь I, II и III степени) либо 0,5 - 1,0 Гр (острая лучевая реакция).
Б. Подострое лучевое поражение как следствие работы в 30-километровой зоне ЧАЭС или пребывание в ней до момента эвакуации - в течение нескольких суток, недель; дозы, полученные этим контингентом за этот срок, могут быть весьма приблизительно оценены в пределах 25 - 100 сГр и более.
В. Хроническое (постоянное) облучение на протяжении месяцев и лет, обусловленное пребыванием (проживанием) на радиоактивно загрязненных территориях в 30-километровой зоне ЧАЭС и за ее пределами. Лучевые нагрузки, полученные этой категорией пострадавших, еще в меньшей степени поддаются количественной оценке как в силу несовершенства дозиметрии, так и ввиду сложности учета лучевых нагрузок, создаваемых внутренним облучением различными радионуклидами.
Объем популяции А - порядка 150 человек, популяции Б - десятки тысяч, популяции В - сотни тысяч человек. Первую популяцию образовали главным образом работники АЭС и пожарные, пострадавшие во время аварии и в первые часы и сутки после нее. В лучевом поражении у них доминировало внешнее гамма- и бета-облучение, как правило, в сочетании с ожогами. Вторую популяцию составили эвакуированные из 30-километровой зоны и непосредственные участники ликвидации аварии ("ликвидаторы") 1986 г. Третью - главным образом жители районов, для которых установлен режим "жесткого контроля", и "ликвидаторы" 1987 - 1988 гг. По мере увеличения продолжительности и уменьшения мощности дозы радиации в этих группах пострадавших возрастал удельный вес внутреннего облучения за счет поступления комплекса радионуклидов с пищей, водой, а в первые месяцы и при выполнении сельскохозяйственных работ - респираторным путем.
Экспериментальный анализ этих вариантов лучевого поражения осуществлялся путем моделирования на лабораторных животных. Экспериментальная модель острого лучевого поражения, соответствующего первому варианту, была хорошо изучена и до Чернобыльской катастрофы, в частности, костномозговой синдром. Биохимические и биофизические исследования, выполненные в 1987 - 1993 гг., позволили существенно углубить представления, сложившиеся ранее, и обосновать некоторые новые подходы к коррекции этих изменений. В частности, были изучены закономерности нарушения окислительного гомеостаза, особенности эффектов, создаваемых комбинацией внешнего и внутреннего облучения, ионизирующей и ультрафиолетовой радиацией, а также нерадиационных факторов. Наибольшую ценность представляют данные, полученные при моделировании подострого и хронического облучения в относительно низких и малых дозах, в частности, касающиеся отдаленных последствий такого лучевого воздействия.
Установлено, что по мере снижения мощности дозы и суммарной дозы радиации относительно все большее значение приобретают в расчете на единицу дозы явления угнетения иммунореактивности (снижение общего количества лейкоцитов, относительная и абсолютная лимфопения со снижением количества и. активности Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов и клеток-киллеров), тромбоцитопения и анемия. Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), выражающаяся в увеличении интенсивности спонтанной хемилюминесценции (СХЛ) сыворотки крови и суспензий клеток радиочувствительных органов лабораторных животных, а также содержания ранних продуктов ПОЛ (гидроперекисей, диеновых и триеновых коньюгатов) наблюдалась непосредственно после острого лучевого поражения и в первые часы и сутки подострого и хронического облучения. В более поздние сроки возрастало содержание поздних и конечных продуктов ПОЛ - малонового диальдегида (МДА) и шиффовых оснований (ШО).
Активация ПОЛ обусловливает развитие ответной реакции со стороны физиологической антиоксидантной (АО) системы клеток и тканей, а также системной стресс-реакции. АО-потенциал крови и радиочувствительных органов реактивно возрастает за счет увеличения активности АО-ферментов супероксиддисмутазы (СОД),каталазы. глютатионпероксидазы и глутатионредуктазы клеток и церулоплазмина крови; высвобождения из внутриклеточных и тканевых депо и перераспределения жирорастворимых (токоферол, ретинол, каротиноиды) и водорастворимых (глютатион, другие низкомолекулярные тиолы, аскорбиновая кислота) АО. В результате на определенный срок (несколько суток для варианта А, недель для варианта Б и месяцев для В) наблюдается реактивное подавление ПОЛ, снижение уровня его продуктов (иногда даже ниже исходного), свидетельствующее о сохранности защитных механизмов. Однако со временем, по мере усиленного расходования АО-резервов, наблюдается снижение активности СОД, глютатионпероксвдазы, редукгазы, содержания токоферола и аскорбата и возрастание интенсивности ПОЛ. Вторичная активация ПОЛ является фактором повреждения клеток (прежде всего радиочувствительных) и их гибели, характеризует вступление лучевого поражения в период развернутых клинических проявлений.
Следует особо подчеркнуть, что относительная АО-недостаточность алиментарного происхождения, предшествующая лучевому поражению или сопутствующая ему (как было в первые месяцы и годы после Чернобыльской катастрофы из-за ограничения потребления молочных продуктов и фруктов, овощей, а также из-за сезонных вариаций питания), весьма отрицательно сказывается на радиорезистентности организма, ускоряя истощение АО-потенциала, увеличивая тяжесть лучевых изменений. Низкое потребление молока, снижая поступление биологически активного кальция, оказывает неблагоприятное влияние, увеличивая проницаемость и снижая прочность стенок сосудов (кровоточивость) и усугубляя метаболические нарушения.
Известно, что после Чернобыльской катастрофы лучевые поражения, как правило, сочетались с ожогами, высокой интенсивностью физического труда, психоэмоциональным напряжением (варианты А и Б), алиментарной АО-недостаточностью, под острым и хроническим психоэмоциональным стрессом, обусловленным страхом перед невидимой опасностью, угрозой отселения, изменением условий проживания и работы и т.п. (варианты Б и В). Экспериментальное моделирование этих условий путем комбинированного лучевого воздействия и физических нагрузок (плавание, бег на третбане), стресса (иммобилизации, гипер- и гипотермии), механической и физической травмы позволило установить интересные и практически важные закономерности. Оказалось, что предшествующий острому лучевому воздействию слабый стресс оказывает небольшое, но достоверное противолучсвое действие - очевидно, в результате предварительной мобилизации защитных систем (АО, репаративной). Одновременное воздействие более или менее длительного облучения и хронического стресса (например, ежедневной иммобилизации по 2 - 3 ч) существенно отяжеляет состояние животных, углубляя индуцированные радиацией изменения структуры и функций органов.
Важны данные о минимальных дозах ионизирующей радиации, вызывающих достоверную активацию ПОЛ. Специальные исследования в условиях тотального внешнего фракционированного облучения крыс показали, что достоверная (на 17 - 25 %) активация ПОЛ, тестируемая по содержанию в крови МДА и других продуктов, наблюдается после суммарной дозы 1 Гр. Меньшие суммарные дозы также вызывают колебательную реакцию показателей ПОЛ, но амплитуда колебаний приближается к Физиологической.
Активация ПОЛ в мембранах клеток животных, облученных малыми дозами и интенсивностями, проявляется прежде всего в повышении проницаемости мембран (главным образом пассивной) для электролитов и метаболитов; в снижении резистентности эритроцитов к гемолизу; увеличении активности в крови печеночных трансфераз и содержания метгемоглобина крови при снижении уровня трансферрина и его насыщенности железом. Очевидно, что это одна из причин увеличения частоты железодефицитных анемий у детей из контингентов радиационного риска.
Наряду с активацией неферментативного ПОЛ под влиянием низкоинтенсивного воздействия радиации возрастает содержание свободных жирных кислот в результате сопряженной с ПОЛ активации фосфолипазного гидролиза. За счет активации цикло- и липоксигеназ возрастает, но в разной степени, продукция эйкозаноидов, оказывающих различное влияние на радиорезистентность клеток. Установлено, в частности, что при нелетальных дозах радиации снижается продукция кардио- и вазопротектора простациклина и возрастает в определенные сроки содержание тромбоксанов, что может способствовать тромбообразованию и развитию атеросклероза, а в конечном счете - сокращению продолжительности жизни.
Кровеносные сосуды и их нейрогуморальный регуляторный аппарат являются одной из мишеней лучевого, в частности, низкоинтенсивного, поражения организма. Первоначальные изменения носят чисто функциональный характер (дискоординация), затем обусловливают развитие нейроциркуляторных, вегетативно-сосудистых дистоний. В основе типичных для последствий Чернобыльской катастрофы церебральных и цереброваскулярных нарушений лежат, в частности, дискоординация активностей ферментов; изменения содержания катехоламинов и их воздействия на нейроны через аденилатциклазную систему [10]. Радиация в дозах 0,6 - 1,0 Гр уже вызывает достоверные, хотя и обратимые, изменения характера спонтанной электрической активности нейронов гиппокампа и других подкорковых структур [95]. Наиболее типичны частые синхронно-билатеральные высоко-амплитудные пароксизмы в a -. Q-, реже D-диапазонах, вплоть до эпилептиформной активности, а также цереброваскулярные нарушения, от вегетососудистой дистонии до дисциркудяторной энцефалопатии [69]. При затравке крыс радионуклидами137Cs и90Sr в течение 1 - 3 мес (суммарная поглощенная доза 0,03 - 0,1 Гр) установлена закономерная активация ПОЛ в ткани головного мозга с нарушением структуры мембран нейронов и глиоцитов, особенно в гипоталамусе, с развитием дистрофически-деструктивных процессов по типу энцефалопатии [95]. Развитие аутоиммунных реакций к антигенам мозга усиливает гибель части клеток мозговой ткани даже при столь незначительных лучевых нагрузках [69].
В клетках иммунной системы длительное низкоинтенсивное лучевое воздействие также индуцирует комплекс биохимических и биофизических сдвигов. Усиление спонтанной и люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов, макрофагов, мононуклеаров наряду с активацией ферментов цикла Кребса, гликолиза, а также щелочной фосфатазы и пероксидазы свидетельствует о первоначальном усилении функции этих клеток. Одновременно несколько возрастает продукция сывороточных Р-белков, активность церулоплазмина и других белков. С увеличением длительности радиационного воздействия начинают доминировать явления угнетения функции иммуноцитов, нарушается соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов. Отмечается закономерный рост аутоимунных реакций.
Следует подчеркнуть преимущественно неспецифический характер развивающихся изменений, их главным образом реактивную природу как компонентов клеточного и системного стресса. Низкая интенсивность и небольшая суммарная доза лучевого воздействия как будто предопределяют обратимость возникающих нарушений. Однако продолжительность воздействия и наличие нерепарируемой компоненты, вялая мобилизация защитно-компенсаторных и репаративных механизмов способствуют формированию хронического лучевого стресса с исходом в фазу истощения и гибелью части клеточной популяции радиочувствительных органов, головного мозга, элементов сосудистой стенки, миокарда. Другой опасностью этого состояния является формирование таких отдаленных последствий лучевого поражения, как сокращение продолжительности жизни, возникновение радиогенных лейкозов и солидных опухолей, более раннее развитие атеросклероза, нефросклероза, пострадиационной энцефалопатии.
Особо следует подчеркнуть, что по мере снижения мощности дозы и суммарной дозы радиации все более важную роль приобретает комбинированное воздействие радиации и факторов нерадиационной природы. В этих комбинированных эффектах важно выявление общих патогенетических звеньев, воздействие на которые способно дать взаимное усиление эффектов. К числу таких общих звеньев наряду с активацией ПОЛ относится повреждение ДНК. Сочетание ионизирующего воздействия с факторами, способными угнетать активность ферментов репарации, способно усилить повреждение ДНК. Так влияет ультрафиолетовое (УФ) излучение. Одновременно с радиацией (радиоактивная пыль, "горячие" частицы) воздействие на слизистую оболочку дыхательных путей табачного, коптильного дыма, выхлопных газов автотранспорта, содержащих канцерогенные и коканцерогенные продукты, способно усилить ингибирование ритмической активности мерцательного эпителия, образование сшивок и других труднорепарируемых повреждений ДНК клеток эпителия и, в перспективе, способно увеличить выход опухолей (бронхогенного рака).
Таким образом, "чернобыльский синдром" не следует рассматривать как исключительно радиационный феномен; определенный вклад в него внесли также и факторы нерадиационной природы.
4.2.2. Изменения показателей функции эндокринной системы
Острый, подострый и хронический лучевой синдромы, характерные для радиационного поражения различных контингентов риска Чернобыльской катастрофы, характеризуются как общими закономерностями, так и специфическими особенностями изменений со стороны эндокринной системы. К числу наиболее общих проявлений этих радиационных синдромов следует отнести мобилизацию нейрогуморальных систем поддержания гомеостаза, прежде всего симпатоадре-номедуллярной (САМС) и гипоталамо-гипофизо-кортикоадреналовой систем (ГГКАС). Сигналом для запуска этой реакции организма на лучевой стимул, в условиях отсутствия специфической рецепции ионизирующей радиации, являются первичные продукты лучевого воздействия на ткани - свободные радикалы и перекиси. При воздействии Других экстремальных агентов аналогичная реакция (стресс-реакция) развивается в результате дистантной рецепции и возбуждения высших гипоталамических центров САМС и ГГКАС (стресс-реализующих систем) [13, 14, 15]. Увеличение содержания в циркулирующей крови продукции катехоламинов (КA) и глюкокортикоидов (ГК) - гуморальных продуктов деятельности этих систем - отмечено в многочисленных исследованиях по изучению действия низкоинтенсивного облучения и в клинических наблюдениях за участниками ликвидации аварии и жителями районов "жесткого контроля". При этом в экспериментах показано, что в случае радиационного воздействия (как и при других стрессовых ситуациях) наиболее быстро реагирует САМС как "аварийная" система: концентрация КА уже в первые секунды и минуты облучения возрастает. Однако продолжительность гиперкатехолемии в условиях острого облучения невелика. Активация ГГКАС развивается более медленно, но носит более продолжительный характер - 2 - 3 сут и более. Характерно, что в период разгара острой лучевой болезни наблюдается вторичная активация САМС и ГГКАС. Регуляторные функции обеих систем тесно переплетаются, а их гуморальные продукты обладают первичным антиоксидантным действием, что позволяет рассматривать их мобилизацию при радиационном воздействии как проявление отрицательной обратной связи.
В условиях постоянного (периодического) низкоинтенсивного облучения функция САМС и ГГКАС, как правило, носит колебательный характер, с периодическими снижениями концентрации их гуморальных продуктов. Однако реактивность обеих систем, в особенности в ответ на более мощное лучевое воздействие, полностью сохраняется [41]. При сочетаниях низкоинтенсивного облучения с эмоционально-болевым стрессом, высокими физическими нагрузками, воздействием тяжелыми металлами и т.п. активация САМС и ГГКАС сохраняется более длительно и устойчиво [10]. Клинические наблюдения за "ликвидаторами" подтвердили факт длительной, на протяжении 4-5 лет, активации САМС и ГГКАС.
В условиях воздействия спектра радионуклидов ядерного взрыва (Хиросима, Нагасаки) или ядерной аварии (Чернобыль) первостепенное значение в ранний период приобретает поражение щитовидной железы изотопами йода. Смоделировать в эксперименте развитие радиогенного рака щитовидной железы пока не удалось, однако клинические наблюдения 1992 - 1993 гг. свидетельствуют о возникновении у детей из районов "жесткого контроля" Беларуси и Украины рака щитовидной железы (чего в нерадиационных условиях не наблюдается). Функциональные изменения развиваются быстро, опережая развитие морфологических изменений. Показателями гиперфункции щитовидной железы в ранние сроки воздействия являются повышение уровня в крови тироксина (Т4) и трийодтиронина (Тз); активная резорбция фолликуллярного коллоида; повышение йодсвязывающей способности белка плазмы; гиперплазия железы. Гиперфункция и гиперплазия щитовидной железы при малых дозах радиойода выражены умеренно и сменяются состоянием столь же умеренно выраженной гипофункции и гипоплазией железы. На фоне повышения общего и свободного Т4 крови наблюдается снижение уровня тиреотропина (по механизму отрицательной обратной связи), а по мере снижения Т4 - нормализация содержания и даже, в части случаев, существенное повышение тиреотропина, характеризующего состояние "лабораторного гипотиреоза" у детей, получивших более высокие дозы радиойода [123]; отмечена также тенденция к росту уровня аутоантител к тиреоглобулпну.
При поглощенной дозе радиойода 500 - 1000 сГр наблюдаются длительные фазовые изменения тиреоидного эпителия, обратимые дегенеративно-дистрофические изменеия тиреоцитов. При дозах порядка десятков сГр отмечались менее выраженные морфологические изменения без полного восстановления функции железы. Складывается реальная опасность развития аутоиммунного тиреоидита, умеренного фиброза щитовидной железы. Гиперплазия щитовидной железы в условиях постоянного проживания в районах повышенного радиационного риска сохраняется длительно; определенный вклад в ее поддержание, по-видимому, вносит зобная эндемичность этих территорий. Зависимость регистрируемых изменений от дозы радиации невелика. С течением времени изменения в щитовидной железе в части случаев прогрессируют в направлении развития диффузных пролиферативных изменений и узелковых образований [123].
На экспериментальной модели затравки животных нуклидами75Se и37S, при поглощенной дозе на все тело 1,0 Гр, на эндокринные железы - 0,5 Гр, отмечены стойкие изменения - сначала повышение, а после набора полной дозы - снижение уровня гормонов надпочечников и щитовидной железы. Одновременно наблюдалось угнетение у животных репродуктивной функции, а у самок - развитие гормонозависимых опухолей молочной железы, матки, а также щитовидной железы и гипофиза [38].
Эндокринная функция поджелудочной железы в условиях длительного низкоинтенсивного облучения умеренно угнетена на фоне гиперсекреции антагонистов инсулина - глюкокортикоидов. Однако возможности специфической активации секреции инсулина сохранены. Вилочковая железа как лимфоидный орган существенно страдает в условиях пролонгированного облучения. Эндокринная функция тимуса, реализуемая его эпителиальными клетками, более радиорезистентна, но также угнетается глюкокортикоидами и, в условиях низкодозового облучения, понижена. Поскольку тимус является центральным регулятором созревания Т-лимфоцитов и, в целом, иммунной системы, угнетение его эндокринной функции является одной из причин формирования вторичного радиационного иммунодефицита.

ДАЛЕЕ

up.gif (200 bytes) m.gif (2186 bytes)up.gif (200 bytes)